Karakter musiknya mulai terbentuk hingga pada tahun 1978 ia bergabung dengan multi-instrumentalis Haruomi Hosono dan drummer Yukihiro Takahashi untuk membentuk band Yellow Magic Orchestra (YMO).
Sakamoto memainkan kibord, dan ketiga anggotanya bernyanyi.
YMO terbukti menjadi kekuatan budaya yang sangat besar tidak hanya di Jepang, tetapi juga secara internasional.
Dengan penggunaan elektronik yang menyenangkan, berlapis-lapis, dan canggih, band ini — dan proyek solo para anggotanya, termasuk lagu Sakamoto "Riot in Lagos" — menjadi cahaya penuntun bagi komunitas hip-hop dan techno yang sedang berkembang.
Band tekno-pop Yellow Magic Orchestra ini juga pernah mengisi soundtrack untuk film-film seperti "The Last Emperor" dan "The Revenant", "The Sheltering Sky".
Sakamoto juga melebarkan sayapnya ke dunai seni peran.
Pada 1983, ia berakting bersama David Bowie di Merry Christmas, Mr. Lawrence , disutradarai oleh Nagisa Oshima.
Pada pertemuan pertamanya dengan Oshima, Sakamoto memberi tahu Guardian pada 2000, ia meminta untuk menulis musik film tersebut.
Langkah ini menandai awal dari karier yang panjang dan terkenal sebagai komposer film.
Sakamoto kemudian mencetak film-film seperti The Last Emperor karya Bernardo Bertolucci (1987) — di mana ia memenangkan Oscar, Golden Globe, dan Grammy, bersama dengan rekan komposer David Byrne dan komposer Tiongkok Cong Su — serta The Sheltering karya Bertolucci.
Ia terus berkarya hingga pada Januari 2021, secara terbuka ia mengatakan dirinya menderita kanker dubur.